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糖鏈外泌體技術助力科研新發(fā)現(xiàn)，肺癌標志物或揭示疾病治療新途徑

2024-05-10

4月23日，福建醫(yī)科大學研究團隊在期刊《Journal of Experimental & Clinical Cancer Research》上發(fā)表了題為“Tumor-suppressive miR-4732-3p is sorted into fucosylated exosome by hnRNPK to avoid the inhibition of lung cancer progression”的研究論文，本研究為非小細胞肺癌提供了一個有前景的生物標志物，并通過靶向hnRNPK阻止miR-4732-3p從非小細胞肺癌細胞中“外泌體逃逸”，為非小細胞肺癌治療開辟了一條新的途徑。文章共同作者包括北京熱景生物技術股份有限公司高琦博士、劉城秀博士，熱景生物作為合作單位為研究的實施提供了重要支持。

在本項研究中，福建醫(yī)科大學研究團隊創(chuàng)新性地應用小扁豆凝集素（Lens culinaris agglutinin, LCA）-磁珠偶聯(lián)物構建的巖藻糖捕獲平臺，有效地實現(xiàn)了對源自細胞的巖藻糖基化外泌體的高度分離，并證實其在富集腫瘤源性外泌體方面的優(yōu)越性能。同時，我們聯(lián)合使用了糖捕獲技術、全自動核酸提取設備和qRT-PCR方法，成功從血清樣本中分離并定量檢測出巖藻糖基化外泌體所含miRNA的表達水平。實驗結果顯示，miR-4732-3p在非小細胞肺癌（Non-small cell lung cancer, NSCLC）患者血清巖藻糖基化外泌體中的表達量顯著增加。隨后，通過熒光原位雜交和qRT-PCR法對NSCLC組織進行檢測，我們發(fā)現(xiàn)miR-4732-3p在NSCLC組織中表達相對較低。利用Kaplan-Meier生存曲線分析，我們還揭示了miR-4732（miR-4732-3p的完整序列）的表達水平與NSCLC患者的總體生存率呈顯著正相關關系，提示miR-4732-3p可能作為NSCLC患者的保護性分子，在對抗NSCLC進展的過程中發(fā)揮重要作用。

充分的證據(jù)表明，腫瘤細胞能夠通過外泌體釋放具有抗癌功能的分子以維持腫瘤的惡性發(fā)展，這一現(xiàn)象被稱作“外泌體逃逸”機制。在此背景下，我們發(fā)現(xiàn)NSCLC患者血清巖藻糖基化外泌體中高表達的miR-4732-3p，在NSCLC細胞內(nèi)顯示出顯著的抑癌活性。在細胞內(nèi)，miR-4732-3p通過結合并調(diào)控MFSD12 mRNA的3'UTR區(qū)域，降低其表達水平，進而抑制AKT/p21信號傳導途徑，導致G2/M期細胞周期阻滯，有效抑制了NSCLC細胞的增殖和腫瘤形成。有趣的是，研究結果發(fā)現(xiàn)，NSCLC細胞傾向于通過hnRNPK蛋白將抑癌的miR-4732-3p分選到巖藻糖基化外泌體中，而非將其保留在細胞內(nèi)，以此逃脫miR-4732-3p的抑癌作用。此外，當敲除hnRNPK時，可以抑制miR-4732-3p的外泌體分選，從而使miR-4732-3p發(fā)揮其抑癌作用，進而抑制NSCLC細胞增殖和腫瘤生成。且關鍵結果表明，隨著NSCLC TNM分期的進展，由NSCLC細胞分泌并進入外周血的巖藻糖基化外泌體miR-4732-3p表達顯著升高，這不僅凸顯了血清巖藻糖基化外泌體中的miR-4732-3p作為NSCLC診斷標志物和病情監(jiān)測指標的價值；同時，針對hnRNPK蛋白進行靶向干預以阻斷miR-4732-3p的“外泌體逃逸”現(xiàn)象，為NSCLC的治療策略開辟了新的研究路徑。

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